Mêlant action et survival horror, Resident Evil 6 promet d’être l’expérience « dramatic horror » de l’année 2012. Les héros les plus populaires de la série, Leon S. Kennedy et Chris Redfield, sont rejoints par de nouveaux personnages, dont Jake Muller, pour lutter contre une menace bioterroriste à l’échelle planétaire. Le récit entrainera les joueurs de l’Amérique du Nord, jusqu’à la ville chinoise de Lanshiang, en passant par Edonia, un état d’Europe de l’Est déchiré par la guerre. Deux autres personnages rejoignent également l’aventure : Derek Simmons, l’assistant du président déterminé à retrouver Leon en raison de son implication dans la mort du président, et Ada Wong, la femme fatale. Mais quel rôle jouera-t-elle à l’approche du dénouement ? Est-elle liée à la mystérieuse Neo-Umbrella ?
Resident Evil 6 se compose de trois histoires distinctes mais étroitement liées. Chacune d’entre elles aura son duo de protagonistes, pour jouer seul ou en coopération, en local ou en ligne. Resident Evil 6 proposera ainsi non seulement différentes perspectives et styles de gameplay, mais, avec l’introduction de la fonctionnalité Crossover novatrice, les joueurs pourront également faire équipe et vivre l’horreur ensemble. A des moments clés du jeu, jusqu’à quatre joueurs auront la possibilité d’unir leurs forces en ligne pour faire face à une situation spécifique ; parfois même, les duos permuteront afin d’intensifier toujours davantage la profondeur du gameplay.